Alectinib 成为 ALK 阳性肺癌一线新霸主原创2017-07-11xiaomx肿瘤时间在非小细胞肺癌的靶向治疗中,ALK 基因一直处于比较重要的地位,《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》和《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》都推荐含腺癌成分的非小细胞肺癌(NSCLC)患者常规进行 ALK 基因检测。ALK 抑制剂三国鼎立局面确立携带 ALK 基因融合的 NSCLC 患者可以从 ALK 抑制剂中获益,克唑替尼(Crizotinib)自 2011 年在美国上市后,一直居于 ALK 基因融合阳性 NSCLC 一线治疗的霸主地位。二代 ALK 抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和Alectinib终于在 2017 年相继成功突围 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的领地,彻底改变了当前 ALK 阳性 NSCLC 的治疗格局,也带给我们新的思考。科罗拉多大学胸科肿瘤科主任 David Ross Camidge 博士评论色瑞替尼的获批时表示,「色瑞替尼的获批标志着二代药物进入一线治疗的新战争打响了,这背后的逻辑可能是不必等到肿瘤进展到中枢神经系统抵抗或者进展,现在我们正在尝试尽早使用第二代 ALK 抑制剂」。在 6 月 22 日更新的《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V7)版本中,正式确立 Alectinib 为 ALK 阳性的 NSCLC 患者一线治疗的地位(1 级推荐),而且推荐顺序居然排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。如今出现三国鼎立的局面,谁将更胜一筹?我们且来回顾一下历史重要事件。Alectinib后来者居上克唑替尼分别于 2011 年、2013 年通过 FDA 和 CFDA 批准,用于 ALK 基因融合阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。PROFILE1014 研究共纳入 343 例 ALK 阳性的 NSCLC 患者,其中分别接受克唑替尼治疗和一线化疗(顺铂/卡铂联合培美曲塞)。相比于一线化疗组,克唑替尼组同样显示了较长的无进展生存期 PFS(10.9 个月对比 7.0 个月)和较高的药物缓解率(RR)(74% 对比 45%)。色瑞替尼于 2014 年被 FDA 批准,用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。2017 年 5 月底,FDA 批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。FDA 的快速审批是基于 Ⅲ 期 ASCEND-4 临床研究的结果,该研究表明未接受过其他治疗的病人接受色瑞替尼治疗后的中位 PFS 为 16.6 个月,而接受化疗的病人的中位 PFS 仅为 8.1 个月。色瑞替尼组的药物缓解率为 73%,高于化疗组的 27%。《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V5) 开始推荐色瑞替尼作为 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的一线治疗(证据等级 1)。Alectinib 首先于 2014 年在日本上市,用于 ALK 阳性的的晚期 NSCLC 患者的治疗。在 2015 年年底,Alectinib 被 FDA 批准用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。在 2017 年 ASCO 会议上,Alectinib 闪耀登场,大放光彩,与克唑替尼一线治疗的头对头的比较研究中,全面碾压了克唑替尼。表 1 不同 ALK 抑制剂一线治疗疗效对比《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V7)版本,正式确立 Alectinib 为 ALK 阳性的 NSCLC 患者一线治疗的地位(证据等级 1),后来者居上。ALEX 研究Alectinib 疗效出色ALEX 临床研究是一项随机、开放的Ⅲ 期临床试验,纳入了 303 例未经治疗的 ALK 阳性的 NSCLC 患者,其中包括中枢神经系统无症状进展的患者,随机分到克唑替尼组(250 mg/Bid)和 Alectinib 组(600 mg/Bid)进行治疗。在经过 17.6 个月(克唑替尼)和 18.6 个月(Alectinib)的中位随访时间后,Alectinib 组 12 个月时的 PFS 的比例高达 68.4%,而克唑替尼组的 PFS 的比例只有 48.7%。并且在 24 个月的时候,Alectinib 组的 PFS 的比例仍保持在 60% 左右,而克唑替尼组就仅有 20% 左右。目前,Alectinib 组的中位 PFS 仍未达到。在此次试验中,Alectinib 在 NSCLC 伴中枢神经转移的患者中,同样表现相当出彩。12 个月时,Alectinib 组的中枢神经系统进展累积发生率仅为 9.4%,而克唑替尼组则为 41.4%。对于非小细胞肺癌伴中枢神经系统进展的患者,Alectinib 无论在一线或者二线治疗中都有出色的疗效。此外,Alectinib 组的总生存期也优于克唑替尼组。Alectinib 组的药物缓解率为 82.9%,也高于克唑替尼组的 75.5%。安全性方面,3~5 级不良反应在 Alectinib 组为 41%,低于克唑替尼组的 50%。研究现状一、二、三代 ALK 抑制剂尽管大多数患者最初受益于克唑替尼,但肿瘤通常在治疗后 1 年内再次进展。目前较为明确的耐药机制主要分为 2 大类:一是 ALK 本身的变化,ALK 基因扩增或者 ALK 激酶结构域的继发耐药位点;二是旁路途径的激活,包括其他受体酪氨酸激酶的通路或细胞下游的信号通路。此外血脑屏障的存在是不是克唑替尼的原发性耐药机制一直备受关注,约有 50% 的患者在接受克唑替尼治疗期间会发生中枢神经系统进展。二代或者三代 ALK 抑制一直在这些方面进行升级和改善。这些在研的 ALK 抑制剂中,也有诸多后起之秀。Lorlatinib 是一个第三代 ALK/ ROS1 抑制剂,低于纳摩尔的剂量就能有效抑制 EML4-ALK 基因重排,其独特的大环结构也使其有更好的血脑屏障穿透能力,目前也是唯一一个能克服 ALK-G1202R 耐药位点的 ALK 抑制剂。Lorlatinib 于 2017 年 4 月获 FDA 突破性疗法认法,用于 ALK 阳性的 NSCLC 患者的二线治疗。目前也有和克唑替尼比较用于 ALK 阳性一线治疗转移 NSCLC 患者的临床试验(NCT03052608)。表 2 ALK 多靶点抑制剂列表我们期待着新一代的 ALK 抑制剂可以为患者带来更好的治疗效果,也感谢药物开发者的智慧为生命带来新的希望。推荐阅读早期肺癌 5 年生存率不足 54%,ASCO 专家给出 3 大治疗建议编辑:汪小鱼 | 题图来源:视觉中国参考文献:1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.2. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-929.3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017.4. Toyokawa G, Seto T. Updated Evidence on the Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors and Strategies to Overcome Such Resistance: Clinical and Preclinical Data. Oncol Res Treat. 2015;38(6):291-298.5. FDA Expands Approval of Ceritinib for ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.NIH. June 27, 2017.
近年来,随着分子生物学研究的不断深入,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)分子靶向治疗方面取得了突破性进展,新药的发展就是和疾病斗智斗勇的过程,肿瘤细胞为了躲避治疗药物而产生突变,我们也不能坐以待毙。晚期肺癌治疗发展到今天的第三代靶向药 (第一代的易瑞沙(Iressa)及特罗凯(Tarceva),到第二代的阿法替尼(Afatinib)),为肺癌病人的治疗以及生活都带来希望。这些药物的疗效一般很短暂,9-11个月便会产生耐药,之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。AZD9291,是针对T790M基因突变的第三代TKI类靶向药物,主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。T790M基因突变最常见于正在服用易瑞沙或特罗凯的病人,病人如果在服用易瑞沙或特罗凯其间发现T790M基因突变,肿瘤便会不受控制,AZD9291便可以解决这个问题,为病人提供新的治疗方案。2016年12月,世界肺癌大会(WCLC)上公布了AZD9291的三期临床随机对照研究数据。与标准含铂双药化疗相比,AZD9291降低了70%的疾病进展风险,无疾病进展生存期(PFS)延长近6个月。AZD9291(奥希替尼)是在美国、欧盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亚等多个国家和地区批准用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)患者的首个治疗药物。2017年3月24日,国家食品药品监督管理总局(CFDA)已正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片, AZD9291)用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。AZD9291在我国的获批,将为肺癌患者带来更多的治疗选择和希望。
肺穿刺对确诊肺部疾病价值有多大?最近,到我门诊就诊作肺穿刺的病人越来越多。很多病人是通过CT检查发现了肺部肿块或肺部结节,因为怀疑有肺癌的可能,作了许多检查,时间和金钱都花费了不少,最后也没搞清楚到底是不是肺癌。这个不能确定的肺部阴影让病人寝食难安,让全家人也跟着干着急。于是,确诊成了最迫切的愿望。这些来自省内外的病人中,有些是慕名来找我,有些是经华西或者其他医院的专家推荐来我这里就诊。所以,我在这里作一下科普是有必要的。以当今医学的水平,确诊肺部疾病有两大利器,其一是纤维支气管镜(简称:纤支镜),包括支气管内超声(EBUS)支气管镜、电磁导航支气管镜、虚拟导航支气管镜等,都属于这一范畴。其二是经皮穿刺活检术,简称为肺穿刺。纤支镜有一个天然的弱点,就是对没有侵犯到支气管的病变,尤其是肺外周的病变,确诊非常困难。这就是为什么很多病人作了纤支镜,拿到报告后还是不知道是什么病的原因。而肺穿刺能有效克服这一不足,理论上讲,肺部绝大部分区域穿刺针都可以到达。肺穿刺的另一个优势是,穿刺标本的体积远大于纤支镜所获取的标本。如果考虑到后续的基因检测,纤支镜标本可能会因为标本量不够而无法做基因检测,而穿刺标本则基本没有这种顾虑。基于上述原因,肺穿刺的需求越来越大,需要做肺穿刺的病人越来越多。肺穿刺对肺部疾病的诊断效率如何呢?我对过去几年肺穿刺的病例进行了统计,发现穿刺对肺部肿瘤(包括肺癌)诊断的敏感性高达92%,特异性为100%。也就是说,绝大部分肺部肿瘤通过肺穿刺是可以确诊的。这个诊断效率与其他肺穿刺文献报道的数据大致相当,甚至是略优于其他文献的报道。随之而来的问题是,肺穿刺安全吗?因为穿刺针要插入到肺部,肺部血管密集,不可避免会出现一些并发症,气胸和出血是最为常见的并发症。但是严重到危及生命的并发症则相当少见。有些病人会有顾虑,穿刺会不会导致癌细胞扩散呢?其实,肺穿刺技术发展到今天已经非常成熟。穿刺针在整个穿刺过程中,不会直接接触到病人的正常肺部和胸壁组织。因为穿刺针不是直接达到病变部位,而是通过一个空芯的引导针筒。这个引导针筒构建了进针通道,是一个绝佳的屏障,病变组织通过这个通道被取出,不会与正常组织发生“亲密接触”。所以,肺穿刺在肺部疾病的诊断中具有不可替代的地位,对于疑难的肺部疾病,是一个极好的确诊工具。但是,这项技术有较高的入门门槛,并且穿刺成功与否相当依赖于穿刺经验的积累。因此,只有在大型医院肺穿刺才能成熟的开展。这也就是为什么很多外地,甚至是外省的病人专门到我这里来就诊的原因了。本文系田攀文医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
按照传统的观点,长期大量吸烟者是肺癌的高危人群。这固然是没有错的,对这类人群,尤其是40岁以上的,要警惕肺癌的发生。但是,这是不是意味着,不吸烟就远离肺癌了呢?事实上,吸烟只是肺癌的危险因素之一,不是全部。肺癌的发生与大气污染也有密切的关联。2014年世界卫生组织公布了PM 2.5是一个严重的致癌物,危害性等同于烟草。在我国,农村患肺癌的比例正在接近城市,这也提示了空气污染的影响。这意味着,即使不吸烟,也并没有远离肺癌的威胁。随着环境的变化,疾病谱亦随之发生变迁。以前在肺癌分类中,鳞癌居于第一位。而现在,排在第一位的是肺腺癌。且更多发生在不吸烟的女性当中,而以往认为肺癌是男性的专属。女性之所以越来越多的罹患肺癌,这是多种因素的结果。中青年女性长期在厨房做饭时接触高温油烟,会使其患肺癌的危险性增加2到3倍。女性体内的雌激素水平天生就比男性高,这种差异会增加她们对肺癌的易感性。女性也常常是“二手烟”的受害者。研究表明,如果在一个家庭内,夫妻一起生活,丈夫吸烟,妻子不吸烟,那么,妻子得肺癌的机会比丈夫还要高1到3倍。同时,丈夫吸烟量越大,妻子患肺癌机会越大。我国肺癌的一个特点是,患者年龄相对偏低,多在60岁左右,比美国、欧洲年轻了10岁,这对患者生活和家庭的影响更大。在临床中,20~30岁人群发生肺癌也越来越多见,这对患者家庭无疑是巨大的打击。那么,该如何应对呢?最有效的措施就是定期健康体检。对高危人群,特别是烟民,40岁后每年做1次低剂量螺旋CT进行肺癌筛查。早期发现,早期诊断,才能获得最佳的治疗机会。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症,没有之一。我亲历过许多肺癌患者及家属,他们遭遇肺癌时,或茫然失措,或惊恐万分,甚至病急乱投医。如何科学的、理性的认识和对待肺癌?我把肺癌领域最新的观点和进展与大家一起分享。认识肺癌,才能战胜肺癌。1. 肺癌可怕吗?在众多癌症中,我国肺癌的发病率和死亡率均居首位,是名副其实的“癌症第一杀手”。我国目前每年新发肺癌病例达到73万,占全球的1/3,且上升速度非常快。由于肺癌的早期症状不明显,很难及时发现,一旦出现咳痰、咳血的症状时,多数已到疾病晚期。在90年代时,肺癌晚期患者生存期只有10到12个月左右。现代医学研究发现,大部分肺癌发生的基础是基因产生异常。精准医疗可以锁定导致肺癌发生的基因异常,通过靶向药物针对这些异常基因进行治疗,患者的生存期被大大延长。2. 晚期肺癌有治疗价值吗?自2005年,靶向药物进入中国后,肺癌患者的生存期已大为延长。数据显示,从2005年到2015年,晚期肺癌患者中位生存期显著增加2.4倍,从14.1个月延长至33.5个月;五年生存率从8%增长到18%。这种靶向治疗不波及正常细胞组织,毒副反应小,而且是口服,患者易于接受,在控制患者病情的同时,极大地提高了生活质量。3.为什么要做基因检测?精准医学时代,提倡个体化治疗。在肺癌患者开始药物治疗前,对肺癌患者进行基因检测,根据基因检测结果,使用针对性的药物,才能有较好的疗效。研究显示,靶向药物一线治疗EGFR基因敏感突变患者较标准化疗可快速改善肺癌相关症状,并显著改善生活质量。EGFR基因敏感突变患者组中,靶向药物组中位症状改善时间仅需8天,靶向药物组的肺癌相关症状改善率达到75.6%,显著高于化疗患者组的53.9%。基于针对EGFR基因敏感突变的靶向药物在肺癌治疗上所取得的巨大成功,新的肺癌驱动基因(ALK、ROS1、C-Met、RET等)陆续被发现,相关的靶向药物如雨后春笋般问世并应用于临床。 4. 靶向药物耐药后怎么办?当前的肺癌靶向药物在为患者打开精准医学大门的同时,也面临另一个棘手的问题:由于癌细胞独特的进化机制,有些患者服用一段时间药物后会出现耐药。令人欣喜的是,第三代肺癌靶向药物已在美国上市,中国大陆目前在III期临床试验中。相信不久后,第三代靶向药物会使更多患者看到延长生命的希望。